由于丹砂的药理效用及其理化性能，古代炼丹家将其作为炼丹的主要材料。其形体圆转流动，易于挥发，古人感到十分神奇，进而选择其他金石药物来和液体汞（水银），按照一定配方彼此混合烧炼，并反复进行还原和氧化反应的实验，以炼就“九转还丹”或称“九还金丹”。
这是人类最早的化学反应产物。
在古代，它被认为是具有神奇效用的长生不死之药。成书于秦汉之际最古本的“本草学”著作《神农本草经》，将五金、三黄、乒石等40多味药物分别列为上、中、下三品，指出其分等级的标准是：“上药令人身安、命延、升天、神仙，……”其中丹砂被列为炼丹的上品第一，是古代炼丹术最早选择的重要药物材料。
炼丹家将丹砂加热后分解出汞（水银），进而又发现汞（水银）与硫化合生成黑色硫化汞，再经加热使其升华，就又恢复到红色硫化汞的原状。